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　　23、预防性治疗由BIR2和/或 BIR3介导的癌症的药物中的用途。 权利要求书 5/5 页 6 CN 104540806 B 6 作为BIR2和/或BIR3抑制剂的氮杂杂环 技术领域 0001 本发明涉及取代的异二氢吲哚和四氢-异喹啉， 其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的 抑制物(IAP)的抑制剂， 和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。 这 些分子用于缓解、 治疗或控制癌症， 特别是实体瘤。 0002 这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域， 导致激活或再 激活半胱天冬蛋白酶级联反应， 由此用于治疗增殖性疾病， 包括癌症。 00

　　24、03 发明背景 0004 癌症是细胞生长失控的疾病， 其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。 癌症细 胞生长的一个机理是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。 凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐 受标准治疗(例如化疗或辐射)联系起来， 并且与癌症发生和进展联系起来。 参见， 例如 E.Dean等人, “X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。 0005 凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。 内部凋亡途径可以由多

　　25、种 机理启动， 所述机理包括细胞应力和药物-诱导的DNA损伤。 外部途径可以由趋化因子激活 死亡受体启动。 任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。 一旦被激 活， 该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物， 创造出级联反应事件， 进一步导致效应器半胱天 冬蛋白酶3和7的激活， 并最终导致细胞死亡。 蛋白的IAP家族可以结合和抑制半胱天冬蛋白 酶的活性， 因此抑制凋亡。 参见， 例如Dean， 同上， 1460。 0006 IAP可以包括最多三个相同结构域， 称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat， BIR)域： BIR1、 BIR2和BIR3。 典型的

　　28、104540806 B 7 0011 其中R1、 R2、 R3、 m、 n和q如在本申请中所述。 0012 本发明还涉及药物组合物， 其包含一种或多种本发明化合物或其药用盐， 以及药 用载体或赋形剂。 0013 本发明还涉及缓解、 控制或治疗哺乳动物特别是人的癌症的方法， 所述癌症包括 特别地实体瘤， 例如肺癌、 胰腺癌、 结肠癌、 乳癌、 骨癌和前列腺癌， 所述方法包括向所述哺 乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。 0014 发明详述 0015 定义 0016 除非另作定义， 否则本申请使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的 技术人员通常理解的相同含义。 0017 本申请所

　　29、用以下术语具有以下定义。 0018 “烷基” 是指具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。 在具体的实施方案 中， 烷基具有1至6个碳原子， 且在更具体的实施方案中， 烷基具有1至4个碳原子。 本申请使 用的 “低级烷基” 是指具有1至6个碳原子的烷基(C1-6-烷基)。 烷基的实例包括甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基(也已知为正丁基)、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 己基等。 烷基可以任选 富集氘， 例如-CD3、 -CD2CD3等。 0019 “芳基” 是指单价芳族碳环的单-、 二-或三环环系， 其包含6至19个碳环原子。 芳基 部分的实例包括但不限于苯基、 萘基、

　　30、甲苯基、 二甲苯基、 吡啶基、 喹啉基、 嘧啶基、 咪唑基、 噻唑基、 蒽基、 四唑基和芴基。 具体的芳基为苯基。 0020 “环烷基” 是指取代的或未取代的稳定的单价饱和的单环、 二环或三环环系， 其由3 至10个环碳原子组成。 在具体的实施方案中， 环烷基是指具有3至8个环碳原子、 更具体的3 至7个碳原子( “C3-7-环烷基” )的单价饱和的单环烃基。 具体的环烷基为单环环烷基。 单环环 烷基的实例为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基。 二环是指由具有一个或多个共同 碳原子的两个饱和碳环组成。 二环环烷基的实例为二环2.2.1庚基或二环2.2.2辛基。 三环是指由具有一个或多

　　31、个共同碳原子的三个饱和碳环组成。 三环环烷基的实例包括金刚 烷。 0021 当涉及两个或多个环例如芳基与环烷基稠合时，“稠合” 是指具有至少两个共同原 子的环。 芳基与环烷基稠合的实例为四氢萘基。 0022 “卤素” 或 “卤代” 是指选自F、 Cl、 Br或I的原子。 在具体的实施方案中， 卤素是指F和 Cl。 0023 “杂原子” 是指选自N、 O或S的原子。 0024 “杂芳基是指含有最多两个环的取代的或未取代的芳族杂环环系， 其中至少一个 环包含1、 2或3个杂原子， 其余环原子为碳。 杂芳基的实例包括， 但不限于， 噻吩基、 呋喃基、 吲哚基、 吡咯基、 吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基、

　　32、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲唑基、 嘧啶基、 咪唑基、 基、 四唑基、 三嗪基、 吡唑基、 苯并d异噁唑基、 2-氧代-2H-色 烯(chromen)-4-基、 苯并d异噁唑基、 苯并b噻吩基、 萘啶基和噌啉基。 0025 在杂芳基为二环的情况下， 应当理解的是一个环可为芳基， 而另一个环为杂芳基， 且两个环均可独立取代或未取代。 0026 “杂环基” 或 “杂环” 是指取代的或未取代的单价饱和或部分不饱和的单-或二环的 说明书 2/39 页 8 CN 104540806 B 8 非芳族烃系， 其具有3至9个环原子， 包括1、 2或3个选自N、 O和S的环杂

　　33、原子， 其余环原子为 碳。 在具体的实施方案中， 杂环烷基为单价饱和单环环系， 其具有4至7个环原子， 包括1、 2或 3个选自N、 O和S的环杂原子， 其余环原子为碳。 单环饱和的杂环烷基的实例为氮杂环丙烷 基、 氧杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 氧杂环丁烷基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 吡唑 烷基、 咪唑烷基、 噁唑烷基、 异噁唑烷基、 噻唑烷基、 哌啶基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 四氢 呋喃基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫吗啉基、 1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、 氮杂环庚烷基、 二氮杂环庚 烷基、 高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。 部分不饱和的杂环烷基的实例为二氢呋喃基、 咪唑啉

　　34、 基、 二氢-噁唑基、 二氢-噁二唑基、 二氢-基、 四氢-吡啶基、 四氢-三嗪基或二氢吡喃基。 0027 在杂环基为二环的情况下， 应当理解的是一个环可为杂环基， 而另一个环为环烷 基， 且任一环或两个环可独立取代。 二环饱和的杂环烷基的实例为8-氮杂-二环3.2.1辛 基、 奎宁环基、 8-氧杂-3-氮杂-二环3.2.1辛基、 9-氮杂-二环3.3.1壬基、 3-氧杂-9-氮 杂-二环3.3.1壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环3.3.1壬基。 0028 “IC50” 是指抑制50具体测量的活性所需的具体化合物的浓度。 IC50可具体地如 在随后的实施例48中测量。 0029 “氧代” 或

　　35、( “氧基” )是指O。 0030 “药用的” (例如药用载体、 赋形剂等)是指对具体化合物所给药的受试者是药理学 上可接受的和实质上无毒的。 0031 “药用盐” 是指常规的酸加成盐或碱加成盐， 其保留本发明化合物的生物学效应和 性质， 且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。 酸加成盐的实例包括衍生自 无机酸(例如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对 甲苯磺酸、 水杨酸、 甲磺酸、 草酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 乳酸、 富马酸、 三氟乙酸等)的那 些盐。 碱加成盐的实例包括衍生自铵、 钾、 钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)

　　36、的那些 盐。 将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术， 以获得化合物 改 进的 物理 和化学稳定性 、 吸 湿性 、 流 动性 和溶解度。 参见 ， 例如Ansel等人 , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)atpgs.456-457。 0032 “药用盐” 是指常规的酸加成盐或碱加成盐， 其保留本发明化合物的生物学效应和 性质， 且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。 酸加成盐的实例包括衍生自 无机酸(例如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸和硝酸)和衍生自有

　　37、机酸(例如对 甲苯磺酸、 水杨酸、 甲磺酸、 草酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 乳酸、 富马酸、 三氟乙酸等)的那 些盐。 碱加成盐的实例包括衍生自铵、 钾、 钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些 盐。 将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术， 以获得化合物 改 进的 物理 和化学稳定性 、 吸 湿性 、 流 动性 和溶解度。 参见 ， 例如Ansel等人 , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)atpgs.456-457。 0033 在例如取代的烷基、 芳基或杂芳基中的 “取

　　38、代的” 是指取代(即替换一个氢原子)可 以出现在一个或多个位置， 且除了特别指出， 在各取代位置的所述取代基独立地选自指定 的选项。 术语任选取代的是指以下情况： 化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多 个氢原子可以， 但不必须， 被另一个取代基取代。 0034 无论所述术语是否是单独出现还是组合出现， 均可采用本申请所述的定义。 应当 认为本申请所述的定义可拼接以形成化学相关的组合， 例如 “杂环烷基芳基” 、“卤代烷基杂 说明书 3/39 页 9 CN 104540806 B 9 芳基” 或 “芳基烷基杂环烷基” 。 该组合的最后成员为与分子的剩余部分连接的基团。 该组合 的其它成员以

　　39、与文字顺序相反的顺序连接于所述连接基， 例如芳基烷基杂环烷基组合是指 杂环烷基被烷基取代， 且烷基被芳基取代。 0035 如在本申请中使用， 如果分子式或基团似乎缺失一个取代基， 即显示出该价键不 完全， 则认为缺失的取代基为H。 0036 在本申请呈现的结构式中， 断键(a)表示该取代基位于纸面下方， 而楔形键(b)表 示该取代基位于纸面上方。 0037 在一个实施方案中， 本发明涉及式I的化合物 0038 0039 其中： 0040 R1选自H和卤素； 0041 R2选自 0042芳基， 其可任选被低级烷基、 OR4和卤素取代， 0043芳基， 其与环烷基稠合， 和 0044杂芳基， 其可

　　41、062杂芳基， 其可任选被C1-6-烷基取代； 0063 R3选自 0064C1-6-烷基， 其可任选被OR4和芳基取代， 0065C3-7-环烷基， 0066杂环基， 和 0067芳基； 0068 R4选自H和C1-6-烷基； 0069 n为1或2； 0070 m为0或1； 且 0071 q为0、 1或2； 0072 或上述化合物的药用盐。 0073 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R1为卤 素。 0074 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 其中R1为H。 0075 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中

　　42、R2为芳 基， 其可任选被OR4、 卤素和C1-6-烷基取代。 0076 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R2为苯基 或萘基。 0077 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R2为杂芳 基， 其可任选被C1-6-烷基取代。 0078 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 其中R2选自喹啉基、 苯并 b噻吩基或吲哚基。 0079 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R3为C1-6- 烷基， 其可任选被OR4和芳基取代。 0080 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物

　　43、， 或其药用盐， 其中R3为被苯 基取代的C1-6-烷基。 0081 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R3为OR4且 R4为H。 0082 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R3为C3-7- 环烷基。 0083 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R3为环己 基或环戊基。 0084 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R3为芳 基。 0085 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 其中R3为苯基。 0086 在一个实施方案中， 本发明涉及本

　　44、申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中R3为杂环 说明书 5/39 页 11 CN 104540806 B 11 基。 0087 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 其中R3为四氢吡喃基。 0088 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 或其药用盐， 其中m为0， n为 1， 且q为0。 0089 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 其中R1为H， R2为芳基， R3为 C1-6-烷基， n为1且m和q为0。 0090 在一个实施方案中， 本发明涉及本申请所述的化合物， 其中R3为C1-6-烷基， n为1且 m为0， 所述化合物选自： 0091 (